Đường Thụy Khuê đã xuất hiện rất lâu từ thời phong kiến. Con đường này có thể đã được hình thành cùng với Thập tam trại. Đường có hình uốn lượn do đi song song với sông Tô Lịch (đoạn sông nay đã bị bồi lấp). Khi đường Hoàng Hoa Thám còn là một bức tường thành cũ của Hoàng thành Thăng Long, đường Thụy Khuê là con đường chính nối kẻ Bưởi với các thôn làng phía Bắc và phía Đông thành Thăng Long. Đường Thụy Khuê đi qua đất các phường Thụy Chương (sau này đổi tên thành Thụy Khuê, do kỵ húy), Hồ Khẩu và Yên Thái thuộc tổng Trung, huyện Vĩnh Thuận, kinh thành Thăng Long.[4]

Thời Pháp thuộc, đoạn phố từ đầu phía Đông (khu vực vườn hoa Mai Xuân Thưởng) tới vườn ươm Laforge được gọi là phố Vườn ươm (Tiếng Pháp: Rue de la Pépinière), nằm trong thành phố Hà Nội thuộc Pháp. Đoạn còn lại được gọi là đường đi làng Bưởi (Tiếng Pháp: Route du Village du Papier), thuộc huyện Hoàn Long, tỉnh Hà Đông (về sau thuộc ngoại thành Hà Nội).[5] Trên đường Thụy Khuê từng có tuyến tàu điện chạy từ Bờ Hồ tới Bưởi.

Khoảng những năm nửa sau thế kỷ XX, đường được mang tên Thụy Khuê, nhưng đoạn nằm trong địa phận làng Yên Thái lại được gọi là phố Yên Thái. Về sau, Nhà nước mới quyết định đặt tên toàn tuyến đường là Thụy Khuê.[5]

Ngày nay, đây là một con đường tương đối quan trọng, cùng với đường Hoàng Hoa Thám, góp phần kết nối trung tâm Hà Nội với các quận, huyện phía ngoài sông Tô Lịch.